每年两针，轻松降脂！“降脂新星”长期随访数据出炉！

▎药明康德内容团队编辑

降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平有助于降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生风险。对于ASCVD相关事件发生风险较高的人群而言，当前指南推荐基于风险分层为其设立降脂目标，从而使LDL-C长期保持在较低水平。

他汀类药物单药治疗仅可使20%~40%的极高危患者实现最新推荐的LDL-C治疗目标，这意味着未达到治疗目标的患者可能需要接受他汀联合治疗或其他药物治疗。靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）注射疗法的出现，为进一步实现降低LDL-C的治疗目标提供了可能。

近日，《柳叶刀》子刊The Lancet Diabetes & Endocrinology公布了“降脂新星”inclisiran的4年随访数据。分析结果显示，对于患有ASCVD或具有ASCVD高危因素（如糖尿病、家族性高胆固醇血症）、且LDL-C水平升高的患者而言，每年两次皮下注射inclisiran可强效、持续、平稳地降低其血脂水平，且患者长期安全耐受性良好。

截图来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology

靶向PCSK9治疗共有两种策略，目前全球最常用的策略为通过单抗类药物结合血液循环中PCSK9，这类药物通常需每2周皮下注射一次（每年累计注射约26次），其在心血管事件方面的长期安全性和疗效目前已经得到大量研究证实。

值得关注的是，inclisiran作为靶向PCSK9的一种新型替代方法，目前在降脂领域的治疗前景正备受关注。Inclisiran是一种小干扰核糖核酸（siRNA）药物，可降解肝脏中的PCSK9 mRNA抑制其翻译过程，从而消除血液循环中PCSK9的主要来源。而受益于其独特的作用机制，inclisiran仅需每年给药两次。

Inclisiran治疗“首个”前瞻性长期评估研究：ORION-3

ORION-3是一项开放标签、多中心、长期（4年）扩展研究，旨在评估长期应用inclisiran的疗效和安全耐受性。该研究为ORION-1研究（一项为期1年的双盲、安慰剂对照、2期、剂量探索和给药方案研究）的扩展研究，患有ASCVD或具有ASCVD高危因素（如糖尿病、家族性高胆固醇血症或10年心血管事件风险＞20%）、且LDL-C水平升高的成人患者（≥18岁）在完成为期1年的ORION-1研究之后，进入ORION-3的长期扩展研究。

总体而言，ORION-3研究共纳入5个国家52家医学中心共计382例患者，并分为两组进行治疗，具体而言这两组患者的治疗方案为：

• Inclisiran治疗组：在ORION-1中分配至inclisiran组的患者（n=290）继续接受inclisiran治疗（每年两次，持续4年）；

• 换药组：ORION-1中分配至安慰剂组的患者（n=92），先接受1年依洛尤单抗治疗（每月两次），之后转至接受3年inclisiran治疗（每年两次）。

ORION-3研究的主要终点为：第210天时（相当于ORION-1研究中首次inclisiran治疗后约570天），inclisiran治疗组患者较基线（ORION-1研究第1天）时的LDL-C变化百分比。次要终点则包括LDL-C、PCSK9及其他血脂指标随时间的变化以及安全耐受性终点等。

统计数据显示，ORION-3研究中患者的首次访视时间为2017年3月24日，末次访视时间为2021年12月17日。Inclisiran治疗组和换药组分别有233例（80%）和80例（87%）患者完成了4年随访。其中，意向治疗（ITT）人群共包含382例患者（inclisiran组290例患者和换药组92例患者）。

研究中患者的平均年龄为63.0岁；64%（n=243）为男性。Inclisiran组基线平均LDL-C水平为3.33 mmol/L，换药组为3.17 mmol/L。

图片来源：123RF

Inclisiran可强效、持久降脂，4年平均LDL-C降幅达44.2%

与ORION-3研究入组时相比，inclisiran组患者第210天的LDL-C水平下降了1.56 mmol/L，下降幅度为47.5%（95%CI=-50.7~-44.3；p<0.0001）。4年扩展研究期间，inclisiran组患者LDL-C水平的平均百分比变化为-34.3%至-53.8%、平均绝对值变化为-1.13 mmol/L至-1.76 mmol/L。总体而言，每年两次inclisiran注射治疗，患者这4年LDL-C水平分别平均降低42.5%、44.5%、49.4%和45.4%。通过9次注射，患者4年时间LDL-C水平总体降低44.2%。

此外，每年两次inclisiran注射治疗还能显著降低PCSK9及其他血脂水平。Inclisiran组患者4年内PCSK9水平的平均变化百分比为-62.2%至-77.8%。扩展研究期间inclisiran首次给药后，30天后PCSK9水平的平均变化百分比为-71.8%；每年两次给药治疗的第1440天（4年后），患者PCSK9水平的平均变化百分比为-69.5%。

在整个研究期间，非HDL-C和apoB水平的平均变化百分比分别为-41.7%至-30.0%、-40.4%至-26.5%，平均绝对值变化分别为-1.72 mmol/L至-1.23 mmol/L、-42.6 mg/dL至-27.9 mg/dL。该变化在研究治疗早期即出现，并在整个研究期间维持。在研究期间的任何时间点，inclisiran组中的大多数患者（93%）LDL-C水平均低于2.6 mmol/L，79%的患者LDL-C水平低于1.8 mmol/L，62%的患者LDL-C水平低于1.3 mmol/L。

在换药组中，在依洛尤单抗治疗下，患者LDL-C降低百分比为47.8%至65.7%，25次依洛尤单抗注射治疗期间，患者LDL-C水平年平均降低百分比为61.0%；换用inclisiran后，患者后3年LDL-C水平分别平均降低47.9%、45.4%和43.9%。通过7次注射，患者3年时间LDL-C水平总体降低45.3%。总体而言，换药组中第2~4年inclisiran治疗在降低LDL-C、PCSK9及其他血脂水平方面的表现与inclisiran组中相似。

Inclisiran长期安全耐受性良好

随访期间，inclisiran治疗组和换药组分别有275例（97%）和80例（92%）患者报告了治疗中出现的不良事件（TEAE），这些不良事件严重程度大多为轻度至中度。其中inclisiran治疗组和换药组中可能与研究药物相关的TEAE分别有79例（28%）和22例（25%），主要为注射部位反应（分别为39例和12例）。

小 结

总体而言，ORION-3提供了“首个”前瞻性长期评估数据，证实siRNA药物inclisiran可通过较为便利的给药方案（每年两次注射）强效、持久、平稳地降低LDL-C水平，且患者长期安全耐受性良好。

在研究的第210天，inclisiran治疗组LDL-C水平下降幅度为47.5%（循环PCSK9水平下降76.4%）。此外，ORION-3研究还证实，inclisiran治疗还能使其他可导致动脉粥样硬化的脂质或脂蛋白（如非HDL-C和apoB）在4年内持续降低。总体而言，这项开放标签的扩展研究表明，每年两次注射siRNA药物inclisiran可以实现持续的LDL-C水平降低，是一种可行的降脂治疗选择。

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参考资料

[1] Kausik K Ray et al. Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL cholesterol (ORION-3): results from the 4-year open-label extension of the ORION-1 trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology 2023; doi: 10.1016/S2213-8587(22)00353-9

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